από τα Τρίκαλα, ενώ στην πλατιά μαγούλα Ζάρκου βρέθηκε πήλινο πρόπλασμα σπιτιού, με ειδώλια, προσφορά σε θεμελίωση κατοικίας (Νεότερης Νεολιθικής Εποχής, 5η χιλιετία π.Χ.).
Η πρωτεύουσα του νομού συνδέεται με θεότητες της ιατρικής, όπως η νύμφη Τρίκκη.
Προστάτιδα της υγείας και της ιατρικής, γεννήθηκε στις όχθες του Ληθαίου και έδωσε το όνομα της στην πόλη. Βασιλιάς της Τρίκκης ήταν ο φημισμένος γιατρός Ασκληπιός και θεωρείται τέκνο της πόλης. Συνέλεγε τα θεραπευτικά βότανά του στο όρος Κερκέτιο (Κόζιακας). Το Ασκληπιείο της Τρίκκης ήταν από τα αρχαιότερα. Η Τρίκκη πήρε μέρος στον Τρωικό Πόλεμο μαζί με την Οιχαλία και την Ιθώμη (Φανάρι Καρδίτσας) με τριάντα πλοία. Ηγήθηκαν τα παιδιά του Ασκληπιού, Μαχάων και Ποδαλείριος, ξακουστοί γιατροί επίσης. Ο Όμηρος ονομάζει την Τρίκκη αλογοθροφούσα και αναφέρεται στο Μαχάονα που γιάτρεψε τον πληγωμένο από βέλος Μενέλαο με βοτάνια που είχε δώσει ο Χείρων στον πατέρα του Ασκληπιό (Ιλ. Δ, 193 - 219).
Στους Αρχαϊκούς Χρόνους (700 - 478 π.Χ.), όταν ο οργανωτής της Θεσσαλίας Αλεύας Πυρρός καθιέρωσε την τετραρχία. Το κράτος Εστιαιώτις ή Ίστιαιώτις απλωνόταν περίπου στα όρια του σημερινού νομού Τρικάλων. Η ονομασία, όπως γράφει ο Στράβων, οφείλεται στην εγκατάσταση αποίκων από την Ιστιαία της Εύβοιας.
Σπουδαίες πόλεις στην αρχαιότητα ήταν η Τρίκκη και το Αιγίνιον (Καλαμπάκα). Η περιοχή ήταν πυκνοκατοικημένη, κυρίως γύρω από το ποτάμι. Όπως δείχνουν λείψανα οχυρώσεων και ευρήματα, αλλά και φιλολογικές αναφορές, γνωστές πόλεις ήταν επίσης η Οιχαλία, ο Ζάρκος, ο Ατραξ κοντά στο Χωριό Πηνειάς, Η. Φαρκαδών κοντά στον Ατρακα, το Πελινναίο κοντά στο χωριό Πετρόπορος, η Φαλώρεια κοντά στο χωριό Μεγάρχη , η Πιάλεια, ΤΟ Ποίτνειο κοντά Χωριό ΣΤΟ Α γιος Προκόπιος, οι Γόμφοι κοντά στο Μουζάκι Καρδίτσας, η Οξύνεια.
Το 480 π.Χ. οι πόλεις υποτάχθηκαν στους Πέρσες, στην εκστρατεία εναντίον των Ελλήνων. Στη νομισματική ένωση των Θεσσαλών, γύρω στα 470 π.Χ., περιλαμβάνονται Τρίκκη και Φαρκαδών, ενώ το Πελινναίον που ήταν με τη Λάρισα έκοψε δικό του νόμισμα. Το 378 π.Χ. ενώθηκαν με τις άλλες θεσσαλικές πόλεις υπό τον Ιάσονα των Φερών. Το 352 π.Χ. ολόκληρη η Θεσσαλία ενώθηκε με το κράτος του Φιλίππου Β 'της Μακεδονίας και το 324 π.Χ. ακολούθησε το Μέγα Αλέξανδρο στην εκστρατεία εναντίον των Περσών.
Με την επικρότηση των Ρωμαίων το 197 π.Χ. η περιοχή της Τρίκκης γνώρισε καταστροφές και ερημώσεις από τις συγκρούσεις Ρωμαίων και Μακεδόνων. Ήταν η μόνη ελληνική δύναμη που αντιστάθηκε πεισματικά, με το Φίλιππο Ε 'και το γιο του Περσέα, ο οποίος έδωσε την τελευταία ατυχή μάχη στην Πύδνα το 167 π.Χ.
Ο νομός Τρικάλων δέχτηκε νωρίς το χριστιανισμό. Από τον 1ο κιόλας αιώνα επικράτησε η νέα θρησκεία, η οποία εδραιώθηκε τους επόμενους αιώνες, 4ο, 5ο, 6ο, χτίζοντας τους ναούς στη θέση και με τα υλικά των αρχαίων ιερών, όπως στην Τρίκκη, στο Αιγίνιο, στο Ζάρκο. Στα Βυζαντινά Χρόνια η Τρίκκη ονομάστηκε Τρίκαλα και το Αιγίνιο, Σταγοί. Η περιοχή δέχτηκε επιθέσεις από τους εχθρούς της βυζαντινής αυτοκρατορίας - Γότθοι το 396, Ούννοι το 447, Σλάβοι το 577, Σαρακηνοί το 904, Νορμανδοί το 1081. Με την κατάληψη της Κωνσταντινούπολης από τους ελευθερωτές των Αγίων Τόπων, Σταυροφορίας Σταυροφόρους της Δ ', το 1204. επιβλήθηκε η Φραγκοκρατία. Ο νομός Τρικάλων σύντομα επανήλθε στους Βυζαντινούς (1210 - 1212) του Μιχαήλ 'γγελου Κομνηνού Α' Δούκα, στο Δεσποτάτο της Ηπείρου και αργότερα στο βυζαντινό κράτος, με την επανασύσταση, το 1216. Το εξασθενημένο Βυζάντιο αδυνατούσε να υπερασπιστεί τις επαρχίες του. Από τις αρχές του 14ου αι. νέοι επιδρομείς μαστίζουν την περιοχή, κυρίως Αλβανοί, ενώ οι Σέρβοι του Στέφανου Δουσάν (1331 - 1355) κατέλαβαν τη δυτική Θεσσαλία (1348-1371). Δεσπότης της Ηπείρου με έδρα τα Τρίκαλα ορίστηκε ο ετεροθαλής αδελφός του Στέφανου Δουσάν, Συμεών Ούρεσης. Υπήρξε ο τελευταίος Σέρβος διοικητής της Θεσσαλίας, μετά το θάνατο του Στέφανου. Συγγενής της οικογένειας των Φιλανθρωπινών, εγκατέλειψε νωρίς (1381) την εξουσία και έγινε μοναχός. Με το όνομα Ιωάσαφ ίδρυσε το Μεγάλο Μετέωρο, με τον Αθανάσιο Μετεωρίτη.
Στους βράχους των Μετεώρων κατέφυγαν ερημίτες από τον 11ο αιώνα, οι οποίοι με την εισβολή των Τούρκων (1393) αυξήθηκαν και δημιούργησαν πολιτεία ολόκληρη με περισσότερα από είκοσι μοναστήρια. Αιτία η καταπίεση, η βαριά φορολογία και η εξαθλίωση των Ελλήνων, καθώς οι εύφορες εκτάσεις πέρασαν στα χέρια των κατακτητών. Πολλοί κάτοικοι κατέφυγαν σε ορεινές δυσπρόσιτες περιοχές, απολαμβάνοντας την ελευθερία και τα αγαθά της φύσης, σε πραγματικά σκληρές συνθήκες. Εξαιρετικά δείγματα λαϊκής αρχιτεκτονικής στις περιοχές αυτές είναι τα μεγάλα πετρόχτιστα σπίτια και οι εκκλησίες. Αναπτύχθηκε η οικοτεχνία και άνθησε τους τελευταίους ιδίως αιώνες, από τα τέλη του 17ου ως τις αρχές του 19ου αι. Ονομαστά ήταν τα δέρματα και τα μάλλινα υφαντά των Τρικάλων, τα βαμβακερά του Ζάρκου, τα μεταξωτά της Καλαμπάκας.
Στα Τρίκαλα λειτούργησε η περίφημη Σχολή Τρίκκης από το 1543 έως το 1854, με μικρές διακοπές, στον παλαιό ναό της Αγίας Επισκέψεως, όπου δίδαξαν ονομαστοί δάσκαλοι. Το 1856 μεταφέρθηκε μαζί με τη βιβλιοθήκη στο μοναστήρι του Αγίου Βησσαρίωνα ή Δούσικο και ονομάστηκε Ελληνική Σχολή. Τα Τρίκαλα ελευθερώθηκαν το 1881, αλλά μετά τον ατυχή πόλεμο του 1897 περιήλθαν ξανά στους Τούρκους ως το 1898, που ελευθερώθηκαν οριστικά, ύστερα από επαναστάσεις, αγώνες και θυσίες αιώνων. Μεγάλη μορφή του αγώνα υπήρξε ο παπαΘύμιος Βλαχάβας (1808).
